子宮頸原位腺癌診斷與管理的中國專家共識(shí)（2021年版）
2021-12-16
來源：婦產(chǎn)科網(wǎng)微信公眾號
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隨著子宮頸癌、子宮頸病變的規(guī)范篩查與診治，以及人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗預(yù)防接種的宣教和啟動(dòng)，子宮頸鱗狀細(xì)胞癌在子宮頸惡性腫瘤所占比例呈下降趨勢，而子宮頸腺病變包括原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的發(fā)病比率逐漸增加。資料表明，美國女性子宮頸AIS的發(fā)病率約為6.6/10萬，以30～39歲年齡者居多，高達(dá)11.2/10萬［1］。在歐洲地區(qū)，荷蘭女性子宮頸AIS的發(fā)病率為1.99/10萬［2］。我國女性子宮頸AIS的發(fā)病率呈逐漸上升態(tài)勢，多見于30～40歲年齡者，近60%的患者同時(shí)伴有子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變［3］。子宮頸AIS局限于子宮頸管黏膜及黏膜腺體，是子宮頸腺癌（endocervical adenocarcinoma，ECA）的前驅(qū)病變，絕大多數(shù)子宮頸AIS與HPV感染密切相關(guān)。子宮頸AIS病灶隱匿，呈多灶性和跳躍性，活檢取材相對困難，常規(guī)臨床檢查手段敏感度不高，容易出現(xiàn)漏診及誤診；治療方案也面臨諸多的困難與挑戰(zhàn)。為此，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)（學(xué)組）組織婦科腫瘤領(lǐng)域?qū)＜?，參考國?nèi)外臨床研究和相關(guān)指南，制定本共識(shí)，以期為子宮頸AIS的診斷與治療提供合理化建議和參考。本共識(shí)推薦級別及代表意義見表1。
1 臨床病理特點(diǎn)
子宮頸AIS常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，少數(shù)表現(xiàn)為異常陰道流血或排液；甚至缺乏特異性體征，僅少數(shù)患者表現(xiàn)為子宮頸淺表糜爛樣改變。病灶通常鄰近轉(zhuǎn)化區(qū)，約1/3的病灶隱匿于子宮頸管內(nèi)，尤甚者可深達(dá)30 mm；部分患者病灶呈跳躍性、多灶性，常規(guī)“三階梯”檢查不易早期發(fā)現(xiàn)，容易誤診或漏診，個(gè)別情況下診斷性子宮頸錐切術(shù)后才得以確診。世界衛(wèi)生組織（WHO）婦科腫瘤分類將子宮頸AIS分為HPV相關(guān)性和非HPV相關(guān)性AIS，前者包括普通型、腸型、復(fù)層產(chǎn)生黏液的上皮內(nèi)病變等，具體分型可不再細(xì)分；后者主要是胃型原位腺癌，罕見且診斷較為困難。免疫組化可輔助診斷子宮頸AIS，包括p16一致強(qiáng)陽性表達(dá)、ki-67呈高表達(dá)狀態(tài)等。子宮頸AIS易與輸卵管子宮內(nèi)膜化生混淆，p16斑駁+/- 和Vimentin、ER、PR陽性提示病變?yōu)榱夹曰圆∽儯?］。
2 高危因素
HPV 感染與子宮頸AIS發(fā)病密切相關(guān)，93.9%的子宮頸AIS呈HPV陽性表達(dá)，其中高危型HPV 感染率為80.4%［5］。在子宮頸AIS患者中HPV18 DNA陽性檢出率高于HPV16，約占50%［6］。39%的子宮頸AIS患者HPV16 DNA 陽性［7］，并同時(shí)與高級別子宮頸上皮內(nèi)病變的發(fā)病關(guān)系密切，約占40%～50%［6］。器官移植、風(fēng)濕免疫性疾病、免疫抑制劑、吸煙等增加HPV感染及子宮頸AIS的風(fēng)險(xiǎn)。另外，長期服用口服避孕藥會(huì)增加HPV感染的概率，也與子宮頸AIS的發(fā)生有關(guān)［8］。
3 診斷
薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）和HPV聯(lián)合檢測是子宮頸AIS的初始篩查方法。TCT診斷為非典型腺細(xì)胞（AGC）提示炎癥反應(yīng)性改變或原位腺癌可能，根據(jù)AGC細(xì)胞病理學(xué)又可分為4類：（1）非典型腺細(xì)胞，不能明確意義（AGC-NOS）。（2）非典型腺細(xì)胞，傾向于腫瘤型（AGC-FN）。（3）子宮頸管AIS。（4）腺癌（adenocarcinoma，AC）［9］。細(xì)胞學(xué)診斷單純AGC時(shí)，較AGC合并鱗狀細(xì)胞異常者罹患腺體腫瘤的可能性更高；AGC-FN者最有可能存在腺體腫瘤［10］。當(dāng)細(xì)胞學(xué)診斷AGC時(shí)，僅4%～5%活檢證實(shí)為子宮頸AIS；2%～7%證實(shí)為ECA［11］。經(jīng)細(xì)胞學(xué)診斷子宮頸AIS的靈敏度為50%～69%，準(zhǔn)確性為50%，假陰性率高達(dá)3.8%～11.7%。因而，單一通過細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果容易導(dǎo)致子宮頸AIS的漏診［12］。
子宮頸AIS與HPV感染密切相關(guān)，HPV檢測有助于預(yù)測細(xì)胞學(xué)診斷為AGC發(fā)生高級別子宮頸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［13］。hrHPV-DNA檢測、二代雜交捕獲技術(shù)（HC2）檢測對細(xì)胞學(xué)診斷為AGC者，預(yù)判子宮頸AIS及以上病變的敏感度和特異度分別為90.0%和75.1%［14］。hrHPV DNA檢測對高級別鱗狀上皮內(nèi)病變診斷的敏感度為95%，較細(xì)胞學(xué)檢查（70%）更為敏感。因此，其可作為篩查子宮頸AIS的有效輔助手段［15］。鑒于78%的子宮頸AIS或ECA呈HPV和細(xì)胞學(xué)檢查雙陽性結(jié)果，HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測是篩查和診斷子宮頸AIS更為準(zhǔn)確的方法［16］。
子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為AGC伴HPV16/18陽性、其他類型高危HPV陽性和無明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞（ACS-US）或更嚴(yán)重級別時(shí)，應(yīng)進(jìn)行充分陰道鏡評估、活檢和子宮頸管取樣（endocervical sampling）［17］。
子宮頸管取樣包括子宮頸管搔刮（endocervical curettage，ECC）和子宮頸細(xì)胞刷（endocervical brush，ECB）2種技術(shù)。陰道鏡活檢時(shí)多采用ECC，可幫助診斷不典型增生，提高特異度。陰道鏡下活檢聯(lián)合ECC，較單一陰道鏡指導(dǎo)下子宮頸活檢，診斷子宮頸AIS的敏感度由69%提高到85%［18］。ECC的缺點(diǎn)是送組織病理學(xué)檢查標(biāo)本量需求更多，容易出現(xiàn)取材不足；而ECB進(jìn)行細(xì)胞病理學(xué)檢查，標(biāo)本質(zhì)量更好，標(biāo)本量充足，敏感度更高，推薦陰道鏡活檢時(shí)以ECB取代ECC［19］，由于國內(nèi)ECB尚未普及，臨床評估采用ECC或ECB均可。
陰道鏡下子宮頸AIS缺乏特異性改變、病變常位于子宮頸管內(nèi)、呈多中心或跳躍性改變，往往難以準(zhǔn)確取材；結(jié)合陰道鏡與細(xì)胞學(xué)檢查，診斷子宮頸AIS的敏感度僅為60.0%左右，約70%的患者陰道鏡檢查不滿意［20］。子宮頸AIS也常易與ECA混淆，約40%子宮頸活檢診斷為AIS的患者伴有浸潤癌，因而子宮頸AIS的最終診斷還需依賴于診斷性錐切結(jié)果［21］。疑診為子宮頸AIS而行診斷性錐切術(shù)的指征：（1）子宮頸活檢診斷為AIS。（2）子宮頸活檢取樣陰性，但細(xì)胞學(xué)為AIS或者AGC-FN。（3）多次細(xì)胞學(xué)檢查為AGC，但活檢結(jié)果陰性。（4）ECC提示AGC但活檢結(jié)果陰性。
對于高度懷疑或已確診為子宮頸AIS的患者，需進(jìn)一步完善影像學(xué)如盆腔超聲、盆腔增強(qiáng)MRI等檢查，以排除ECA的可能。
4 治療
4.1 子宮頸錐切術(shù) 無論是否保留生育功能，子宮頸錐切術(shù)是擬診或已確診子宮頸AIS的首選診斷或（及）治療方式。診斷性子宮頸錐切術(shù)包括冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC）與環(huán)形電切除術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）。大量研究表明，CKC優(yōu)于LEEP，因?yàn)長EEP對切緣的燒灼可能會(huì)影響標(biāo)本的取材及切緣的病理診斷。LEEP陽性切緣率高于CKC，但二者所切除子宮頸錐體的體積、術(shù)后病變殘留與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異［22］。在生育要求接受LEEP患者的產(chǎn)科結(jié)局，如早產(chǎn)、胎膜早破與低出生體重兒發(fā)生率低于CKC［23］。子宮頸AIS錐切術(shù)需注意以下幾點(diǎn)：（1）保持切除標(biāo)本的完整性，避免標(biāo)本碎片化。當(dāng)選擇LEEP時(shí)，保證一次環(huán)切獲取足夠的標(biāo)本。禁忌頂帽式LEEP手術(shù)（top-hat LEEP）。（2）錐切標(biāo)本大小與深度需綜合患者年齡、產(chǎn)次、生育意愿、陰道鏡結(jié)果、子宮頸大小與形狀、轉(zhuǎn)化區(qū)位置，制訂個(gè)體化臨床決策。錐切深度不足與手術(shù)切緣陽性、病變殘留相關(guān)［24］；具有生育要求者，錐切過深會(huì)增加子宮頸管狹窄、出血、流產(chǎn)、早產(chǎn)、未足月妊娠胎膜早破的發(fā)生率［23］。錐切所獲得標(biāo)本深度應(yīng)至少為10 mm，無生育要求的患者，切除深度可適當(dāng)增加至18～20 mm［24-25］。圍絕經(jīng)期患者子宮頸逐漸萎縮，鱗柱交界內(nèi)移，AIS病變?nèi)菀纂[匿于子宮頸管內(nèi)，絕經(jīng)后錐切深度應(yīng)達(dá)20～25 mm。年齡與病灶殘留密切相關(guān)，年齡大于30歲是錐切術(shù)后病灶殘留或疾病復(fù)發(fā)的高危因素［26］。（3）結(jié)合ECC或ECB評估切緣。錐切術(shù)后切緣陽性的定義為：子宮頸錐切標(biāo)本切緣可見病變，或切緣與病變的距離小于1mm［27］。錐切術(shù)后子宮頸切緣狀態(tài)是術(shù)后病變殘留的重要預(yù)測因素，內(nèi)切緣陽性是病變殘留與術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素［28］，最易呈現(xiàn)陽性的部位為頂端切緣［29］。推薦錐切手術(shù)中行ECC，具備條件時(shí)ECB仍是預(yù)測術(shù)后子宮頸管病變殘留的有效方法。錐切內(nèi)切緣與ECC均陽性時(shí)，病變殘留的比例高達(dá)92%，其中77%為殘留子宮頸AIS，15%為ECA；兩者結(jié)果均陰性時(shí)，僅14%為殘留子宮頸AIS，ECA可能性極低［30］。本共識(shí)推薦所有子宮頸錐切術(shù)診斷或治療的子宮頸AIS患者，手術(shù)應(yīng)充分評估切緣狀態(tài)及行子宮頸管取樣（ECC或ECB）。
子宮頸AIS錐切術(shù)的基本要求是切緣陰性。對于保留生育功能的患者，在告知相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)并知情同意后，可按照上述病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)行治療性子宮頸錐切術(shù)，并嚴(yán)密隨訪。初次錐切術(shù)后切緣陽性，有強(qiáng)烈保留生育功能意愿的患者，可行二次錐切手術(shù)。二次錐切切緣陰性，可保留生育功能，遵循規(guī)范需嚴(yán)密隨訪。二次或多次錐切手術(shù)的子宮頸AIS患者，若錐切標(biāo)本切緣病理診斷仍為陽性時(shí)，推薦行改良廣泛子宮切除術(shù)或筋膜外全子宮切除術(shù)，并依據(jù)術(shù)前影像學(xué)評估及術(shù)中探查，進(jìn)行前哨淋巴結(jié)取樣活檢。
4.2 子宮切除術(shù) 鑒于子宮頸AIS病變的多灶性與不連續(xù)性，診斷性錐切術(shù)不能完全保證病灶徹底清除，即使病理結(jié)果提示切緣陰性，也不能絕對排除浸潤性病變的可能，子宮切除術(shù)是無生育要求子宮頸AIS患者錐切術(shù)后的首選治療方式。錐切術(shù)后的子宮切除術(shù)時(shí)機(jī)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化選擇。一般認(rèn)為術(shù)后4周以上較為安全合理，可降低圍手術(shù)期發(fā)熱、組織水腫、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率［31］。對于二次或多次錐切切緣仍陽性患者，推薦行筋膜外全子宮切除術(shù)或改良廣泛子宮切除術(shù)，同時(shí)評估淋巴結(jié)狀態(tài)。
