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        女性生育力保存ESHRE++2020年指南解讀
        2021-10-08
        來源:中國婦產科網
        瀏覽量:39646

        女性生育力是指女性孕育活嬰的能力,因卵巢功能的不可逆及卵巢組織的不可再生性,女性生育力保存受到了越來越多的重視。 女性生育能力隨年齡增加而逐漸下降。 在生育前因疾病或相關治療導致生育力下降甚至衰竭,困擾著越來越多的女性。
        目前的抗腫瘤治療可以提高年輕腫瘤患者長期生存率,但也可能導致生育力降低。 隨著腫瘤發病年輕化,年輕腫瘤患者的生育需求獲得更多關注。 但目前我國年輕腫瘤患者生育力保存的實施仍然存在很多問題:如患者和醫生對生育力保存技術認識不足, 且態度保守;治療過程中缺少生殖科專家的意見;對生育力保存患者缺乏長期隨訪和信息管理不完善等。在過去20 年中,由于越來越認識到治療癌癥和其他嚴重疾病導致生育能力喪失問題的重要性,卵母細胞玻璃化冷凍、卵巢組織冷凍保存和自體移植關鍵技術的攻克,生育力保存得到了巨大發展。 我國的生育力保存起步晚,但開展受限,仍存在一定的地域差異,醫患觀望態度凸顯,目前受益人群極為有限。 為改善上述現狀,首先應提高醫生對生育力保存的了解,包括相關技術的進展和適用人群、干預時機,以及癌癥治療結束后何時妊娠、如何妊娠等。
        本文結合我國的現行政策, 對 2020 年歐洲人類生殖與胚胎學學會( European Society of Human Repro? duction and Embryology,ESHRE) 發布的女性生育力保存( female fertility preservation) 指南[1] ( 簡稱“ 指南”)的部分相關內容進行解讀,供同道們參考。
        1 生育力保存人群
        女性生育力保存的方法主要有胚胎冷凍、卵子冷凍和卵巢組織冷凍( ovarian tissue cryopreservation, OTC),目前公認的首選方案為胚胎或卵子冷凍。 卵子冷凍是青春期后患者保存生育力的標準方案,OTC 是青春期前兒童保存生育力的主要方法。 該指南主要涉及青春期后生育力保存人群,包括 4 類生育力保存人群:①青春期后女性診斷為癌癥在接受化療前;②青春期后女性患有良性疾病需要接受卵巢損傷的治療( 包括手術) 或有過早喪失生育能力的患者, 如Turner′s 綜合征;③變性人( transgender) 且出生時為女性;④與年齡相關的生育力降低請求卵母細胞冷凍的女性。
        2 生育力保存咨詢
        基于中等質量證據為癌癥患者提供生育力保存信息的重要性以及患者的具體需求,指南指出適合擴大推薦范圍,臨床醫生應向患者提供以下咨詢信息:
        ①癌癥、其他疾病及其治療對生殖功能的影響;②癌 癥、其他疾病及其治療對生育能力的影響;③生育力 保存的選擇;④生育力保存后冷凍保存的相關問題;⑤后續生育及不孕不育治療;⑥性腺毒性治療后妊娠問題;⑦其他生育和育兒選擇。 至于如何向患者提供有關保留生育力保存選擇的信息指南提出了信息清單( checklist) [2] ,供臨床醫生按需求和偏好選擇使用, 以便更好地向患者提供信息。 指南建議,臨床醫生在做生育力保存決策時需給予患者心理支持和咨詢。盡管目前尚未對其臨床受益程度進行研究,但有低質量研究表明心理支持對生育力保存結局沒有負面影響。 臨床醫生亦可考慮將存在心理困擾危險因素的生育力保存患者轉介給心理???。
        3 患者的選擇與評估
        3 1 適宜人群的選擇  ①所有接受生殖腺毒性相關治療的患者都應評估性腺毒性的風險。 ②為評估性腺毒性的個體風險,對于大多數患者應綜合考慮治療方案、患者特征及疾病的特點。 有研究表明,年齡( 與治療前卵巢儲備密切相關) 和治療類型、藥物劑量是影響性腺毒性風險的關鍵因素[3,4] 。 其他可能潛在影響的相關因素包括遺傳性因素,譬如大多數證據表明乳腺癌易感基因( breast cancer 1,BRCA) 在生殖細胞中突變導致早發性卵巢功能不全( premature ovarian insufficiency,POI) [5 ~ 7] 。  此類患者需要在生育力保存前對適應證和風險進行單獨評估,并建議多學科團隊對風險進行準確評估,對于已存在明顯 POI 的婦女,不建議生育力保存。 ③對于卵巢儲備功能降低的女性[ Bo? logna 標準,抗苗勒管激素(AMH) < 0 5 ng / ml],生育力保存的價值尚不明確,建議根據需要個體化選擇生育力保存。

        3 2 評估方法 為預測對卵巢刺激的高、低反應,建議使用竇卵泡計數( AFC) 或 AMH 評估卵巢儲備功能[3] 。
        3 2 1 治療前卵巢儲備的評估 治療前卵巢儲備以AMH 水平衡量,其與性腺毒性治療后卵巢功能恢復有關。     指南建議對診斷為乳腺癌或血液系統惡性疾病的絕經前婦女進行生育力保存前卵巢功能評估,推  薦通過 AMH 水平來預測治療后卵巢功能的恢復。 對于其他惡性腫瘤的患者,由于支持數據有限,基于與 乳腺癌和惡性血液系統疾病相同的證據和考慮,可進  行治療前卵巢儲備功能檢測,檢測水平與治療后生育  能力可能具有相關性。
        3 2 2   治療后生育力和 POI 風險的評估  在預測治療后 POI 風險時,應考慮年齡、擬使用性腺毒性治療類型和藥物劑量,以及治療前 AMH 水平。 指南基于AMH 評估的局限性,以及治療后卵巢功能存在其他影響因素,強調在預測治療后 POI 和( 或) 不孕風險時考慮多個因素的重要性,而不是單純根據治療前AMH 水平進行估計。 治療前 AMH 水平與預測生育能力或妊娠機會似乎相關性較低, 因為這方面的證據非常有限。
        3 2 3 關于卵巢儲備功能檢測評估的特殊情況
        3 2 3 1 系統性紅斑狼瘡( SLE) 在 SLE 治療中, 環磷酰胺導致 AMH 水平下降,降低卵巢刺激反應性。但 SLE 患者的卵巢儲備功能檢測似乎與生育結局無關,SLE 合并低 AMH 水平的婦女仍可能妊娠。 因此卵巢儲備功能檢測對于指導 SLE 患者的生育力保存選擇或治療決策的相關性較低。
        3 2 3 2 子宮內膜異位癥 嚴重子宮內膜異位癥患者尤其是雙側子宮內膜異位囊腫,AMH 水平較低,發生 POI 的風險較高。  手術治療可進一步影響卵巢儲備和 AMH 水平。 關于 AMH 水平用于預測未來妊娠機會或用于評估是否需要保留生育功能,目前相關的研究報道結論不一,仍然沒有定論。
        4 生育力保存方法
        4 1 腫瘤患者緊急和非緊急情況下生育力保存方案的選擇  促性腺激素釋放激素( gonadotropin?releasing hormone,GnRH) 拮抗劑方案由于卵巢刺激時間短,在高反應患者采用 GnRH 激動劑扳機,進一步降低卵巢過度刺激綜合征( ovarian hyper?stimulation syndrome, OHSS) 發生風險,非常具有優勢。 GnRH 拮抗劑方案適用于因醫學原因緊急尋求生育力保存的婦女,具有時間短、安全等方面的優勢而被推薦。   同時隨機啟動
        ( random?start) 或雙重刺激( dual stimulation) 方案均可供選擇。 已有證據表明雙重刺激周期中從黃體期或卵泡期獲得的卵母細胞,能獲得相近的妊娠率,但有關活產率的數據不足,仍需要謹慎推薦。 對于非緊急情況行生育力保存患者,還可選擇使用長方案行卵巢刺激。 在雌激素敏感的腫瘤患者促排卵治療中,低質量證據表明可聯合使用來曲唑等抗雌激素治療。 但他莫昔芬/ 來曲唑聯合給藥卵巢刺激的近期和遠期效果尚需進一步研究。
        4 2 卵母細胞冷凍保存的有效性和安全性  卵母細胞冷凍保存應作為生育力保存的既定選擇。 針對有配偶的婦女,指南小組提出這類患者同時也具有冷凍保存未受精卵母細胞的選擇權,或同時行部分胚胎和卵母細胞冷凍的選擇權。 有足夠的研究數據表明,卵母細胞冷凍對生育力保存患者是有效和安全的[8 ~ 10] , 盡管目前尚無治療后出生兒童長期隨訪的數據。 臨床醫生可向患者提供卵母細胞冷凍保存的相關知識, 如凍卵助孕活產率、腫瘤患者冷凍卵母細胞后的成功率可能低于非腫瘤患者等。
        4 3 胚胎冷凍保存的有效性和安全性  胚胎冷凍保存也是生育力保存的既定選擇。 胚胎冷凍保存是不育夫婦的常用治療方式,后代出生情況雖已有報道, 但后代長期隨訪資料尚不完善。 另外向患者告知喪失生殖自主權的風險和儲存胚胎所有權可能存在的問題, 并提供后續助孕活產率信息,對腫瘤患者應告知腫瘤患者冷凍胚胎后的成功率可能低于非腫瘤患者。   關于選用胚胎或卵母細胞冷凍保存的決定應根據胚胎的所有權和實驗室的成功率綜合考慮。 此外,還需要審議地方立法以及胚胎所有權可能存在的問題。
        4 4 OTC 在生育力保存中的應用
        4 4 1 指南建議對卵母細胞/ 胚胎冷凍不可行的患者、中度或高風險性腺毒性治療患者等提供 OTC。OTC 及卵巢組織移植( OTT) 在恢復生育力和獲得活產方面是有效的。 數據表明盡管需要考慮卵巢組織獲取手術的一般風險,OTC 的益處可能大于風險。
        4 4 2   對于卵巢儲備功能低下( AMH < 0 5 ng / ml, AFC < 5)或高齡( > 35 歲) 患者,目前的證據表明,OTC 及OTT 療效受患者年齡和卵巢儲備明顯影響[11,12] ,考慮到手術風險可能大過收益,不建議給予OTC。
        4 4 3 已經接受過低性腺毒性治療或既往有一個療程化療的患者,OTC 可能作為生育力保存選項。 基于一個小的隊列研究結果,既往低性腺毒性化療對卵巢功能恢復程度和 OTT 后妊娠率沒有影響[13] 。 所以對于這類患者,OTC 可能是他們唯一的生育力保存選擇。
        4 4 4 OTC 的聯合應用 基于非常有限的數據,OTC 術后立即進行卵巢刺激行卵母細胞冷凍,兩者結合似乎是可行和有效的,尚無妊娠或分娩的數據。 在腹腔鏡進行OTC 的同一天進行卵母細胞拾取也是可行的,但證據很少,僅可用于研究。 擬行盆腔放療的患者,卵巢移位同時行 OTC 是可行的,與單用 OTC 或卵巢移位相比,理論上聯合應用可能不會增加風險。 OTC 聯合OTT 可考慮用于POI 相關的遺傳和染色體異?;颊?,因缺乏安全性或有效性的數據,對于POI 相關遺傳病患者的OTC 聯合OTT 應僅限于研究,該遺傳病傳給后代的風險是主要關注的問題,建議進行遺傳咨詢。
        4 5 卵巢組織冷凍保存方法 有大量的數據支持OTC 應采用慢速冷凍法,因為該方法是標準的、成熟的方法。 卵巢組織玻璃化冷凍是一項很有前景的技術,但玻璃化冷凍卵巢組織后的活產數據非常有限, 何為最優方案尚缺乏共識。 因此目前卵巢組織的玻璃化冷凍僅用于研究。
        5 OTT 時應考慮的安全相關問題
        5 1 罕見與 OTT 有關的嚴重手術并發癥的病例報道,對于接受 OTT 患者進行簡易腹腔鏡手術是安全的,不會造成額外的手術風險。
        5 2 建議原位 OTT 恢復生育能力。 關于 OTC 及OTT 的療效和安全性的大部分數據都是基于原位移植。 原位移植患者有自然受孕機會,而異位移植患者則需要輔助生殖技術助孕。
        5 3 在腫瘤患者中實行 OTT 需要多學科會診決定。疾病傳播是 OTT 關注的主要問題,其風險主要取決于癌癥的類型和分期,指南推薦對所有腫瘤患者實行多學科討論 OTT 在生育方面的益處以及癌癥復發風險。建議在 OTT 前對腫瘤患者使用適當的技術評估卵巢皮質( 以及在可用殘留髓質) 內殘留腫瘤細胞的存在情況,并應告知患者存在此種風險。
        5 4 有證據表明在既往有激素依賴腫瘤病史的患者中,妊娠并不會對生存產生負面影響。 如經生育力保存治療后的子宮內膜癌或乳腺癌的患者,在疾病完全緩解后可考慮 OTT 和妊娠。 但卵巢惡性腫瘤的病例不推薦行 OTT。 對于卵巢惡性腫瘤的患者來說,OTT 后癌癥復發的風險高, 選擇其他的生育力保存方法( 例如從組織中收集未成熟卵母細胞) 可能更安全。對攜帶 BRCA 基因患者可行 OTT,作為患者卵子或胚胎冷凍不可行時的替代方案,低質量研究建議在隨后的分娩后完全切除卵巢組織。
        5 5 現有研究數據顯示 OTC 及 OTT 后出生的后代先天性缺陷的風險沒有增加[14,15] 。 但目前活產數量仍然不多,可能不足以作出可靠的結論,但指南仍建議在 OTT 后對患者進行長期隨訪。
        6 卵母細胞體外成熟培養( IVM) 在生育力保存中的應用
        IVM 技術用于生育力保存的研究數據僅限于卵母細胞成熟率,關于后續的受精和胚胎著床的資料很少,更缺乏長期的安全性、操作的可靠性和效率的相關數據,該技術被歸類為“ 新技術”,實施需要倫理批準。  IVM 需要在特定的具備完善流程及專業知識的中心完成,只能在需行卵母細胞冷凍但卵巢刺激不可行的情況下進行。
        7 GnRH 激動劑用于卵巢功能保護的相關問題
        7 1 乳腺癌 對于接受化療的絕經前乳腺癌患者,化療期間的GnRH 激動劑應作為卵巢功能保護的一種選擇,但其對卵巢儲備功能的保護作用以及對未來妊娠的潛在影響證據有限。 有高質量證據顯示,同時給予 Gn? RH 激動劑和化療,顯著降低了化療引起 POI 的發生風險,對生存無負面影響。 主要不良事件是血管舒縮癥狀和性功能障礙問題。 在乳腺癌患者中,化療期間使用GnRH 激動劑并不是生育力保存的選擇。 鑒于治療后妊娠的資料有限,指南制定小組強調GnRH 激動劑不應替代卵母細胞或胚胎冷凍,而應在生育力保存之外應用,或作為卵母細胞/ 胚胎冷凍不可行時的選擇。
        7 2 非乳腺癌惡性腫瘤  在乳腺癌以外的惡性腫瘤中,不應常規提供 GnRH 激動劑作為卵巢功能保護和生育力保存的選擇。 相關的數據很少,有對淋巴瘤的研究結果顯示未發現明確的益處,因此不支持常規給藥。 但對卵巢癌的一項小樣本研究提示,GnRH 激動劑對卵巢功能保護具有潛在益處[16] 。
        7 3 自身免疫性疾病  絕經前自身免疫性疾病患者接受環磷酰胺治療期間使用 GnRH 激動劑可能是保護卵巢功能的選擇,因標準的生育力保存選擇可能增加嚴重血管炎患者發生不良事件的風險,但數據有限暫無明顯的安全性問題。
        8 卵巢移位用于保護卵巢功能的有效性和安全性
        在計劃不用化療但需要盆腔放療的患者,可為其提供卵巢移位術,以防止過早出現卵巢功能不全。 觀察數據表明該方法在大多數患者保留卵巢功能方面是有效的,并且有隨后妊娠的報告。 在安全性方面總的并發癥發生率為12 8% ,主要是卵巢囊腫且不需要額外醫療干預。 卵巢移位不適用于卵巢儲備功能減退或有腫瘤卵巢轉移風險的婦女,主要是因為權衡風險利弊后卵巢移位的收益可能較小。
        9 既往性腺毒性治療對產科結局的影響
        9 1 指南建議對打算在性腺毒性治療后妊娠的患者提供孕前咨詢和適當的產前監測。 建議化療完成后至少間隔 1 年再嘗試妊娠, 以降低妊娠并發癥的風險。 腫瘤患者疾病治療后妊娠發生早產的風險增加, 可能與化療結束至妊娠的時間間隔有關。 腫瘤患者治療后妊娠產后出血、剖宮產和早產的風險增加,這些均為高危妊娠,由腫瘤專家監測評估復發的風險, 需在上級孕產服務中心進行高危妊娠管理。 早期宮頸癌治療后妊娠早產風險增加, 報告早產率為26 6% 。 子宮內膜癌患者標準治療( 即子宮切除術) 被推遲到完成生育之后。 既往接受過其他腫瘤治療的患者需要對其產科風險進行個體化評估,并進行額外密切的產科監測。
        9 2 基于間接證據,腫瘤治療中若放療范圍包括子宮, 可預料盆腔放療會帶來負面影響,妊娠時可能出現嚴重并發癥,并且風險存在年齡相關和劑量依賴性。
        9 3 在乳腺癌患者他莫昔芬治療期間,強制推薦可靠的非激素避孕。 從臨床實踐總結建議在嘗試妊娠前至少停用他莫昔芬 3 個月。 目前有限數量病例的證據表明, 孕期服用他莫昔芬可增加胎兒畸形的風險。 在缺乏可靠資料的情況下,一般建議患者停用他莫昔芬,并需要適當的洗脫期。 有研究顯示, 妊娠對乳腺癌患者無論是否存在雌激素受體( ER) 或人類表皮生長因子受體2( HER2),患者無病生存率或總體生存率沒有負面影響[17] 。 已治愈乳腺癌的患者妊娠是安全的,與腫瘤的雌激素受體狀態無關,但母體乳腺癌與早產和低出生體重兒風險增加之間似乎存在關
        聯。 指南強調應詳細告知患者風險并密切監測。
        10 展 望
        納入的大多數干預措施在生育力保存患者中研究不充分。 由于一些干預措施非常成熟,如卵母細胞和胚胎冷凍保存等在治療不孕癥方面建立完善,技術可行性和結果可以外推。 對于其他干預措施,如 OTC 和 IVM,需要更多的證據,特別是生育力保存患者應用這些技術后的妊娠結局。 當前推薦可能需要未來的研究結果進一步修正。
        指南提出對于移植卵巢組織有腫瘤細胞種植風險的患者,卵泡體外培養和人工卵巢可能是未來生育力保存的發展方向。 同時強調新技術雖有希望,但需要經過嚴格的臨床試驗,使用國際公認的標準,以證明其有效性和安全性,才能作為醫療手段用于人類生殖目的。 盡管難以預測哪種技術將被證明高效、安全,但若具有預防性、臨床易于實施、費用低、侵入性操作次數少以及可同時維持生殖內分泌功能和降低性腺毒性作用的可能性技術應該作為首選。
        參 考 文 獻
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