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        多聚合酶抑制劑在卵巢癌管理中的應用→2022ASCO指南更新:一線維持治療多了一個選項,二線維持或治
        2022-11-16
        瀏覽量:15870

        譯者:李志剛 


        單位:廣東省醫學科學院 廣東省人民醫院主任醫師


        背景

        2020年,ASCO發布了關于多(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(PARPi)治療卵巢癌的指南。2022年6月,評估盧卡帕利單藥治療(rucaparib monotherapy)的ATHENA-MONO III期多國雙盲隨機對照試驗(RCT)報道了盧卡帕利維持治療與安慰劑相比,對一線鉑類化療有完全或部分反應的III-IV期上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)患者的療效。無進展生存期(progression-free survival,PFS)顯著改善被視為更新2020年ASCO指南一線維持治療(first-line maintenance therapy)建議的強烈信號。此外,來自ARIEL4試驗(盧卡帕利)、SOLO3試驗(奧拉帕利)和ENGOT-OV16/NOVA試驗(尼拉帕利)的對總生存期(overall survival,OS)不利影響的報告,又分別被視為對復發性鉑敏感EOC(BRCA突變或同源重組缺陷[homologous recombination deficiency,HRD]陽性狀態)和未選擇的患者人群二線維持治療(second-line maintenance treatment)更新治療建議的安全信號。


        方法

        實施有針對性的文獻檢索,以確定該患者人群中PARPi的任何其他III期隨機對照試驗。未發現其他隨機試驗,盡管確定了三封醫療保健提供者信件(Dear Health Care Provider letters),一篇摘要以及美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)標簽的變化。重新召集了最初的專家小組,審核ATHENA-MONO的證據和ARIEL4、SOLO3、ENGOT-OV16 / NOVA總生存結果報告,以及新的葛蘭素史克處方信息,從而更新建議(總結參見只是在線上發布的附錄Fig A1和A2,略)。


        證據綜述

        Monk等人的報告稱,與安慰劑相比,新診斷的晚期卵巢癌患者的盧卡帕利維持與顯著延長的PFS相關。在使用FoundationOne CDx測定的BRCA突變和同源重組缺陷(HRD)人群中,盧卡帕利的中位PFS28.7個月(95%CI,23.0至未達到),而安慰劑為11.3個月(95%CI,9.122.1),(log rank P = 0.0004;HR,0.47;95%CI,0.310.72);意向治療人群(log-rank P<0.0001)為20.2個月(95%CI,15.224.7)對比9.2個月(95%CI,8.312.2,HR 0.52;95%CI,0.400.68);HRD陰性人群(HR,0.65,95%CI,0.450.95)為 12.1個月(95% CI,11.117.7)對比9.1個月(95%CI,4.012.2)。


        ARIEL4是一項III期隨機對照試驗,評估了在以往接受二線或更多線化療(two or more prior lines of chemotherapy)的復發、BRCA突變、高級別EOC患者中盧卡帕利相較于化療的療效。對次要OS終點的最終分析(報告了70%的死亡事件)發現,隨機分配到盧卡帕利組患者的OS受損。在意向治療人群中,盧卡帕利組的中位OS為19.4個月,而化療組為25.4個月,以至于HR為1.31(95%CI,1.00至1.73),P = 0.0507。撤銷FDA在美國批準的盧卡帕利作為治療兩次或更多次化療(two or more chemotherapies)后BRCA突變EOC患者的適應癥,并于2022年6月10日生效。


        SOLO3是一項III期試驗,比較了奧拉帕利與非鉑類化療在胚系BRCA突變(gBRCAmut)鉑敏感復發卵巢癌患者中的作用,這些患者之前至少接受過兩線鉑基化療(two prior lines of platinum-based chemotherapy)。最終分析(數據截止時間:2021416日),治療組之間的OS(次要終點)沒有顯著差異。奧拉帕利組的中位OS34.9個月,化療組為32.9個月(HR,1.07;P =0 .71)。對既往接受過三線或更多線化療的患者進行亞組分析,發現對生存有潛在性損害,奧拉帕利組的中位OS29.9個月,而化療組為39.4個月(HR,1.33;95% CI,0.842.18)。阿斯利康于2022826日選擇撤回奧拉帕利作為治療伴有有害或疑似有害的gBRCAmut晚期卵巢癌的成年患者復發時單藥療法(a monotherapy line of treatment)的適應癥,這些患者在疾病復發時先前已接受三線或更多線化療。


        鑒于盧卡帕利和奧拉帕利撤回了晚期上皮性卵巢癌患者治療中的適應癥,尼拉帕利用于治療先前已接受過三種或更多化療方案治療(three or more prior chemotherapy regimens)且癌癥與HRD陽性狀態相關的晚期鉑敏感EOC成年患者的指征也被自愿撤回,并且與FDA標簽(label)更改一并于2022年9月14日生效。


        最后,ENGOT-OV16/NOVA是一項III期隨機對照試驗,用于評估尼拉帕利作為鉑敏感復發性EOC患者的維持治療的療效。根據更新的分析(數據截止時間:2020年10月1日),非gBRCAmut隊列中,接受尼拉帕利治療患者的中位OS(次要終點)為31.1個月,而安慰劑治療的患者為36.5個月(HR,1.10;95% CI,0.83至1.46)。在使用Myriad myChoice CDx確定HRD狀態的非gBRCAmut中的HRD陽性亞組,接受尼拉帕利的中位OS為37.3個月,安慰劑組為41.4個月(HR,1.32;95% CI,0.84至2.06)。盡管該研究對OS無效力,而且是在0.025的單側α水平上進行統計學分析,并且對OS的解釋因交叉用藥率高和數據缺失而令人困惑,但這些結果值得在整體非gBRCAmut隊列中以及在這種情況下接受尼拉帕利維持治療的非gBRCAmut但HRD陽性亞組中的患者保持謹慎。截至本文發表時,監管標簽(regulatory labeling)沒有變化。


        最新建議

        新診斷卵巢癌


        建議2.1.

        對于新診斷的III-IVEOC患者,如果對一線鉑基化療有完全或部分反應,應給予高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌PARPi維持治療。對于BRCA1BRCA2基因中具有胚系或體系致病性或可能致病性變異的患者,選擇應包括奧拉帕利(300mg口服,每12小時一次,持續2年),尼拉帕利(200-300mg口服,每日一次,持續3年)或盧卡帕利(600mg,口服每天兩次,持續2年)。在討論風險后,可以考慮在既定個體中延長持續用藥時間。對于那些使用FDA批準的伴隨診斷測試確定HRD陽性者,選擇盧卡帕利或尼拉帕利。尼拉帕利或盧卡帕利可用于非BRCAmut/HRD陰性患者。類型:以證據為基礎,利大于弊;證據質量:高;推薦強度:強。)



        復發性卵巢癌:
        二線或更多線的維持和治療


        建議3.0.


        PARPi單藥維持治療(二線或更多線)可用于未曾接受PARPi且無論BRCA突變狀態如何并對鉑基治療有反應的EOC患者。治療一直持續到疾病進展或盡管劑量減少和給予最佳支持性治療毒性依然不能耐受時。選項包括奧拉帕利300毫克/12小時,盧卡帕利600毫克/12小時或尼拉帕利200-300毫克,每日一次。類型:以證據為基礎,利大于弊;證據質量:高;推薦強度:強。)對于沒有胚系或體系BRCA突變的患者,使用尼拉帕利進行維持治療時,應權衡潛在的PFS獲益與潛在的對OS的不利影響。類型:以證據為基礎,利大于弊;證據質量:低;推薦強度:中等。)


        建議3.1/3.2.

        PARPi單藥治療不應常規提供給患者以治療復發性鉑敏感EOC。類型:以證據為基礎,利大于弊;證據質量:中級;推薦強度:中等。)在這種情況下使用PARPi的證據持續呈現,數據也在不斷涌現。在特定人群中,進行PARPi治療的任何決定(BRCA突變、先前未曾使用PARPi、鉑敏感、晚期治療線)均應基于患者具體情況和提供者對風險,益處和偏好的個體化評估。


        建議3.3.

        PARPi單藥治療不推薦用于BRCA野生型或鉑耐藥復發性EOC患者。類型:以證據為基礎,利大于弊;證據質量:高;推薦強度:強。)


        考文獻】

        Tew WP, Lacchetti C, Kohn EC; PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer Guideline Expert Panel. Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. J Clin Oncol. 2022 Sep 23:JCO2201934. doi: 10.1200/JCO.22.01934. Epub ahead of print. PMID: 36150092.


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